Генетика и человек

Полученные данные позволили впервые реально оценить функции генов в организме человека (рис. 2).

[pic]

Рис. 2. Примерное распределение генов человека по их функциям.

1 – производство клеточных материалов; 2 – производство энергии и ее использование; 3 – коммуникации внутри и вне клеток; 4 – защита клеток от инфекций и повреждений; 5 – клеточные структуры и движение; 6 – воспроизводство клеток; 7 – функции не выяснены

В таблице 1 приведены известные данные по количеству генов, вовлеченных в развитие и функционирование некоторых органов и тканей человека.

Таблица 1

Название органа, ткани, клетки Количество генов

1. Слюнная железа 17

2. Щитовидная железа 3 584

3. Гладкая мускулатура 127

4. Молочная железа 696

5. Поджелудочная железа 1094

6. Селезенка 1094

7. Желчный пузырь 788

8. Тонкий кишечник 297

9. Плацента 1290

10. Скелетная мышца 735

11. Белая кровяная клетка 2164

12. Семенник 370

13. Кожа 620

14. Мозг 3195

15. Глаз 547

16. Легкие 1887

17. Сердце 1195

18. Эритроцит 8

19. Печень 2091

20. Матка 1859

За последние годы были созданы международные банки данных о последовательностях нуклеотидов в ДНК различных организмов и о последовательностях аминокислот в белках. В 1996 г. Международное общество секвенирования приняло решение о том, что любая вновь определенная последовательность нуклеотидов размером 1–2 тыс. оснований и более должна быть обнародована через Интернет в течение суток после ее расшифровки, в противном случае статьи с этими данными в научные журналы не принимаются. Любой специалист в мире может воспользоваться этой информацией.

В ходе выполнения проекта «Геном человека» было разработано много новых методов исследования, большинство из которых в последнее время автоматизировано, что значительно ускоряет и удешевляет работу по расшифровке ДНК. Эти же методы анализа могут использоваться и для других целей: в медицине, фармакологии, криминалистике и т.д.

Остановимся на некоторых конкретных достижениях проекта, в первую очередь, конечно, имеющих отношение к медицине и фармакологии.

В мире каждый сотый ребенок рождается с каким-либо наследственным дефектом. К настоящему времени известно около 10 тыс. различных заболеваний человека, из которых более 3 тыс. – наследственные. Уже выявлены мутации, отвечающие за такие заболевания, как гипертония, диабет, некоторые виды слепоты и глухоты, злокачественные опухоли.

Обнаружены гены, ответственные за одну из форм эпилепсии, гигантизм и др.

В таблице 2 приведены некоторые болезни, возникающие в результате повреждения генов, структура которых полностью расшифрована к 1997 г.

Таблица 2

Название болезни

1. Хpoнический грануломатоз

2. Кистозный фиброз

3. Болезнь Вильсона

4. Ранний рак груди/яичника

5. Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса

6. Атрофия мышц позвоночника

7. Альбинизм глаза

8. Болезнь Альцгеймера

9. Наследственный паралич

10. Дистония

Вероятно, в ближайшие годы станет возможной сверхранняя диагностика тяжелых заболеваний, а значит, и более успешная борьба с ними. Сейчас активно разрабатываются методы адресной доставки лекарств в пораженные клетки, замены больных генов здоровыми, включения и выключения боковых путей метаболизма за счет включения и выключения соответствующих генов.

Уже известны примеры успешного применения генотерапии. Так, например, удалось добиться существенного облегчения состояния ребенка, страдающего тяжелым врожденным иммунодефицитом, путем введения ему нормальных копий поврежденного гена.

Кроме болезнетворных генов обнаружены еще некоторые гены, имеющие прямое отношение к здоровью человека. Выяснилось, что существуют гены, обуславливающие предрасположенность к развитию профессиональных заболеваний на вредных производствах. Так, на асбестовых производствах одни люди болеют и умирают от асбестоза, а другие устойчивы к нему. В будущем возможно создание специальной генетической службы, которая будет давать рекомендации по поводу возможной профессиональной деятельности с точки зрения предрасположенности к профессиональным заболеваниям.

Оказалось, что предрасположенность к алкоголизму или наркомании тоже может иметь генетическую основу. Открыто уже семь генов, повреждения которых связаны с возникновением зависимости от химических веществ. Из тканей больных алкоголизмом был выделен мутантный ген, который приводит к дефектам клеточных рецепторов дофамина – вещества, играющего ключевую роль в работе центров удовольствия мозга. Недостаток дофамина или дефекты его рецепторов напрямую связаны с развитием алкоголизма. В четвертой хромосоме обнаружен ген, мутации которого приводят к развитию раннего алкоголизма и уже в раннем детстве проявляются в виде повышенной подвижности ребенка и дефицита внимания.

Интересно, что мутации генов не всегда приводят к негативным последствиям

– они иногда могут быть и полезными. Так, известно, что в Уганде и

Танзании инфицированность СПИДом среди проституток доходит до 60–80%, но некоторые из них не только не умирают, но и рожают здоровых детей.

Видимо, есть мутация (или мутации), защищающая человека от СПИДа. Люди с такой мутацией могут быть инфицированы вирусом иммунодефицита, но не заболевают СПИДом. В настоящее время создана карта, примерно отражающая распределение этой мутации в Европе. Особенно часто (у 15% населения) она встречается среди финно-угорской группы населения. Идентификация такого мутантного гена могла бы привести к созданию надежного способа борьбы с одним из самых страшных заболеваний нашего века.

Выяснилось также, что разные аллели одного гена могут обуславливать разные реакции людей на лекарственные препараты. Фармацевтические компании планируют использовать эти данные для производства определенных лекарств, предназначенных различным группам пациентов. Это поможет устранить побочные реакции от лекарств, точнее, понять механизм их действия, снизить миллионные затраты. Целая новая отрасль – фармакогенетика – изучает, как те или иные особенности строения ДНК могут ослабить или усилить воздействие лекарств.

Расшифровка геномов бактерий позволяет создавать новые действенные и безвредные вакцины и качественные диагностические препараты.

Конечно, достижения проекта «Геном человека» могут применяться не только в медицине или фармацевтике.

По последовательностям ДНК можно устанавливать степень родства людей, а по митохондриальной ДНК – точно устанавливать родство по материнской линии. Разработан метод «генетической дактилоскопии», который позволяет идентифицировать человека по следовым количествам крови, чешуйкам кожи и т.п. Этот метод с успехом применяется в криминалистике – уже тысячи людей оправданы или осуждены на основании генетического анализа. Сходные подходы можно использовать в антропологии, палеонтологии, этнографии, археологии и даже в такой, казалось бы, далекой от биологии области, как сравнительная лингвистика.

В результате проведенных исследований появилась возможность сравнивать геномы бактерий и различных эукариотических организмов. Выяснилось, что в процессе эволюционного развития у организмов увеличивается количество интронов, т.е. эволюция сопряжена с «разбавлением» генома: на единицу длины ДНК приходится все меньше информации о структуре белков и РНК

(экзоны) и все больше участков, не имеющих ясного функционального значения (интроны). Это одна из больших загадок эволюции.

Раньше ученые–эволюционисты выделяли две ветви в эволюции клеточных организмов: прокариоты и эукариоты. В результате сравнения геномов пришлось выделить в отдельную ветвь архебактерии – уникальные одноклеточные организмы, сочетающие в себе признаки прокариот и эукариот.

В настоящее время также интенсивно изучается проблема зависимости способностей и талантов человека от его генов. Главная задача будущих исследований – это изучение однонуклеотидных вариаций ДНК в клетках разных органов и выявление различий между людьми на генетическом уровне.

Это позволит создавать генные портреты людей и, как следствие, эффективнее лечить болезни, оценивать способности и возможности каждого человека, выявлять различия между популяциями, оценивать степень приспособленности конкретного человека к той или иной экологической обстановке и т.д.

Напоследок необходимо упомянуть об опасности распространения генетической информации о конкретных людях. В связи с этим в некоторых странах уже приняты законы, запрещающие распространение такой информации, и юристы всего мира работают над этой проблемой. Кроме того, проект «Геном человека» иногда связывают с возрождением евгеники на новом уровне, что тоже вызывает тревогу специалистов.

Анализ генома человека завершен.

В Вашингтоне 6 апреля 2000 г. состоялось заседание комитета по науке

Конгресса США, на котором д-р Дж.Крейг Вентер заявил, что его компания,

Celera Genomics, завершила расшифровку нуклеотидных последовательностей всех необходимых фрагментов генома человека. Он ожидает, что предварительная работа по составлению последовательностей всех генов (их около 80 тыс., и они содержат примерно 3 млрд. «букв» ДНК) будет завершена через 3–6 недель, т.е. гораздо раньше, чем планировалось.

Скорее всего, окончательная расшифровка генома человека будет завершена к

2003 г.

Компания Celera включилась в исследования по проекту «Геном человека» 22 месяца назад. Используемые ею подходы сначала подвергались критике со стороны так называемого открытого консорциума участников проекта, однако завершенный ею в прошлом месяце подпроект по расшифровке генома плодовой мушки показал их действенность.

На этот раз никто не критиковал прогнозы К.Вентера, сделанные им в присутствии советника президента США по науке д-ра Н.Лэйна и представителя консорциума, крупнейшего специалиста по секвенированию генома д-ра Роберта Ватерстона.

Предварительная карта генома будет содержать около 90% всех генов, но, тем не менее, она будет большим подспорьем в работе ученых и врачей, поскольку позволит довольно точно отыскивать необходимые гены. Д-р Вентер заявил, что теперь собирается использовать свои 300 секвенаторов для анализа генома мыши, знание которого поможет понять, как работают гены человека.

Расшифрованный геном принадлежит мужчине, поэтому содержит как X-, так и

Y-хромосомы. Имя этого человека не известно, и это не имеет значения, т.к. обширные данные по индивидуальной изменчивости ДНК собраны и продолжают собираться как компанией Celera, так и консорциумом исследователей. Между прочим, консорциум использует в своих исследованиях генетический материал, полученный от различных людей. Д-р Вентер охарактеризовал полученные консорциумом результаты как 500 тыс. расшифрованных, но не упорядоченных фрагментов, из которых очень трудно будет составить целые гены.

Д-р Вентер заявил, что после того, как структура генов будет определена, он устроит конференцию для того, чтобы привлечь сторонних экспертов к установлению положения генов в молекулах ДНК и определению их функций.

После этого другие исследователи получат бесплатный доступ к данным по геному человека.

Между Вентером и консорциумом исследователей велись переговоры о совместной публикации полученных результатов, причем один из основных пунктов соглашения должен был предусматривать, что патентование генов возможно лишь после точного определения их функций и положения в ДНК.

Однако переговоры были прерваны из-за разногласий по поводу того, что считать завершением расшифровки генома. Проблема состоит в том, что в ДНК эукариот, в отличие от ДНК прокариот, есть фрагменты, которые не поддаются расшифровке современными методами. Размеры таких фрагментов могут быть от 50 до 150 тыс. оснований, но, к счастью, эти фрагменты содержат очень немного генов. В то же время и в участках ДНК, богатых генами, есть фрагменты, которые также не могут быть пока расшифрованы.

Определение положения и функций генов предполагается осуществить с помощью специальных компьютерных программ. Эти программы будут анализировать структуру генов и, сравнивая ее с данными по геномам других организмов, предлагать варианты их возможных функций. По мнению компании

Celera, работу можно считать завершенной, если гены определены практически полностью и точно известно, как расшифрованные фрагменты располагаются на молекуле ДНК, т.е. в каком порядке. Этому определению удовлетворяют результаты Celera, в то время как результаты консорциума не позволяют однозначно определить положение расшифрованных участков относительно друг друга.

Компания Celera предполагает после составления полной карты генома человека сделать эти данные доступными для других исследователей по подписке, при этом для университетов плата за пользование банком данных будет очень низкой, 5–15 тыс. долларов в год. Это составит серьезную конкуренцию базе данных Genbank, принадлежащей университетам.

Участники заседания комитета по науке резко критиковали такие компании, как Incyte Pharmaceuticals и Human Genome Sciences, которые каждую ночь копировали данные консорциума, доступные по Интернету, а затем подавали заявки на патентование всех генов, обнаруженных ими в этих последовательностях.

На вопрос, не могут ли данные о геноме человека быть использованы для создания биологического оружия нового типа, например, опасного только для некоторых популяций, д-р Вентер ответил, что гораздо большую опасность представляют данные по геномам болезнетворных бактерий и вирусов. На вопрос одного из конгрессменов, не станет ли теперь реальностью целенаправленное изменение человеческой расы, д-р Вентер ответил, что для полного определения функций всех генов может потребоваться около ста лет, а до тех пор о направленных изменениях в геноме говорить не приходится.

Напомним, что в декабре 1999 г. исследователи Великобритании и Японии объявили об установлении структуры 22-й хромосомы. Это была первая декодированная хромосома человека. Она содержит 33 млн. пар оснований, и в ее структуре остались нерасшифрованными 11 участков (около 3% длины

ДНК). Для этой хромосомы определены функции примерно половины генов.

Установлено, например, что с дефектами этой хромосомы связано 27 различных заболеваний, среди которых такие, как шизофрения, миелоидная лейкемия и трисомия 22 – вторая по значению причина выкидышей у беременных.

В то время британские ученые резко критиковали методы секвенирования, используемые компанией Celera, считая, что они потребуют слишком длительного времени для расшифровки последовательностей и определения взаимного расположения их фрагментов. Тогда на основе известного объема декодированного материала делались прогнозы, что следующими будут картированы 7-, 20- и 21-й хромосомы.

Через неделю после объявления о завершении расшифровки нуклеотидных последовательностей в геноме человека, состоялось собрание Американской ассоциации за прогресс в науке, на которой министр по энергетике США Билл

Ричардсон объявил, что ученые Объединенного института генома определили структуры 5-, 16- и 19-й хромосом человека.

Эти хромосомы содержат примерно 300 млн. пар оснований, что составляет

10–15 тыс. генов, или около 11% генетического материала человека. Пока удалось картировать 90% ДНК этих хромосом – остались не поддающиеся дешифровке участки, содержащие незначительное число генов.

На картах хромосом обнаружены генетические дефекты, которые могут приводить к некоторым заболеваниям почек, раку простаты и прямой кишки, лейкемии, гипертонии, диабету и атеросклерозу.

По словам Ричардсона, ближе к лету информация о структуре хромосом будет доступна всем исследователям бесплатно.

Генетические и средовые детерминанты когнитивного развития: лонгитюдный анализ.

В последние годы появился ряд работ, свидетельствующих о существенном вкладе наследственных факторов в процесс развития когнитивных характеристик человека. В одном из первых лонгитюдных исследований умственного развития близнецов [8,c. 298-316] было обнаружено большее сходство профилей умственного развития МЗ близнецов, чем ДЗ близнецов. Методологическое значение этого факта трудно переоценить, поскольку он неопровержимо свидетельствует об участии генома в процессе психического развития.
Последующие работы подтвердили эти данные. Было также показано, что с возрастом влияние генотипа и индивидуальной среды на индивидуальные особенности когнитивных характеристик увеличивается, а влияние общей Среды уменьшается. К сожалению, в генетике поведения лонгитюдные исследования, позволяющие одновременно проследить возрастные изменения психологических характеристик и понять природу этих изменений, немногочисленны, и практически все они выполнены либо на американской, либо на европейской популяциях. Вместе с тем известно, что полученные закономерности могут быть верны лишь по отношению к исследованной популяции и не могут автоматически переносится на другие. Лонгитюдные исследования когнитивной сферы на близнецах русской популяции до настоящего времени не проводились.

Целью данного лонгитюдного проекта было выяснение характера генетического контроля когнитивных характеристик в ходе развития от дошкольного до подросткового возраста.
Методика

Выборка МЗ и ДЗ близнецов Москвы (размер выборки указан в таблице 1) принимала участие в лонгитюдном исследовании с 1987 года. Каждый участник лонгитюдного исследования проходил обследование четыре раза – в 6, 7, 10 и
13-14 лет. В программу исследования входили следующие блоки методик: а) социо-демографические параметры семьи (опросники, заполнявшиеся матерями близнецов); б) средовые особенности развития близнецов (опросник, заполнявшийся матерями близнецов); г) уровень полового созревания близнецов
(опросник, заполнявшийся матерями близнецов); д) психометрический интеллект диагностировался с помощью русской версии детского варианта теста Векслера
– WISC (индивидуальное тестирование близнецов); е) особенности когнитивной сферы – 10 методик, позволяющих оценить структуру когнитивных свойств детей и подростков (индивидуальное тестирование близнецов); ж) особенности личностной сферы близнецов (опросники, заполнявшиеся близнецами и индивидуальное тестирование близнецов).

Блок методик, направленных на диагностики когнитивного развития детей, содержал разные по содержанию характеристики, однако в данной работе мы остановимся (в связи с ограниченным объемом статьи) лишь на анализе показателей психометрического интеллекта.

Обследование близнецов проводилось дома. Эксперимент с членами одной пары проводился разными экспериментаторами для того, чтобы избежать тенденции к более сходному оцениванию МЗ близнецов. Обследование одной близнецовой пары занимало в среднем 5 часов. Для оценки внутрипарного сходства близнецов вычисляли коэффициенты внутриклассовой корреляции Фишера и на их основе коэффициенты наследуемости.

Таблица 1. Распределение количества обследованных пар близнецов по годам
(Увеличение выборки в 3-й и 4-й точках связано с ее пополнением новыми парами)

[pic]
Результаты

Таблица 2. Результаты генетического анализа показателей теста Векслера в возрасте 14 лет*

[pic]

* r – коэффициенты внутрипарного сходства МЗ и ДЗ близнецов; H, C и E – компоненты фенотипической дисперсии: H – показатель наследуемости, C – показатель среды, общей для близнецов одной пары; E – показатель индивидуальной среды. В тех случаях, когда H < 2(r МЗ – r ДЗ), показатель наследуемости указывается как равный r МЗ. В этих случаях общая среда не выделяется, а оставшиеся две компоненты дисперсии подчеркнуты. В показателях компонент фенотипической дисперсии нули и запятые, отделяющие десятичные знаки, опущены (аналогично в последующих таблицах). Показатели
H, C, E вычислялись по следующим формулам H=2(rMZ – rDZ); C=rMZ-H, E=1-
(H+C) [7].

Страницы: 1, 2, 3, 4